Az Alzheimer-kór sokáig meghiúsította a legjobb erőfeszítéseinket is, amelyekkel a kiváltó okokat próbáltuk meghatározni. Most egy új, egereken végzett tanulmány azt sugallja, hogy a sejttörmeléktől duzzadó „mérgező virágok” lehetnek a nyomorúságos betegség egyik jellemzőjének gyökerei, és a károsodott agysejtekben lévő hulladékkezelő rendszer meghibásodásának gyönyörűen baljós jelei.
A New York University (NYU) Langone idegkutatója, Ju-Hyun Lee által vezetett tanulmány megkérdőjelezi azt a régóta fennálló elképzelést, hogy az amiloid-béta nevű fehérje felhalmozódása az idegsejtek között az Alzheimer-kór, a demencia leggyakoribb formájának egyik legfontosabb első lépése.
Ehelyett azt sugallja, hogy a neuronok károsodása már jóval azelőtt gyökeret verhet a sejtekben, hogy az amiloid plakkok teljesen kialakulnának és összecsomósodnának az agyban, ami új terápiás lehetőségeket kínálhat.
„Az Alzheimer-kórban megfigyelhető neuronális károsodást első ízben eredményeink az agysejtek lizoszómáin belüli problémákra vezetik vissza, ahol az amiloid-béta először jelenik meg” – mondja Lee.
Bár egy állatkísérlet egy hármas emberi mintával nem fogja megdönteni a meglévő elméleteket arról, hogy mi történik az agyban az Alzheimer-kórban, a kutatás része annak az egyre bővülő bizonyítékhalmaznak, amely azt sugallja, hogy az amiloid plakkok valójában inkább későn jelentkeznek a betegségben, mint hogy korai kiváltó okai lennének.
„Korábban a munkahipotézis többnyire annak tulajdonította az Alzheimer-kórban megfigyelt károsodást, ami az amiloid felhalmozódása után következett be az agysejteken kívülről, nem pedig előtte és a neuronokon belülről” – mondja Lee, célba véve az amiloid kaszkád hipotézist, amely három évtizeden át uralta az Alzheimer-kutatást.
Ez a hipotézis, amelyet soha nem fogadtak el általánosan, és amely most úgymond próbára van téve, azt állítja, hogy az Alzheimer-kór kiváltó oka az amiloid nevű fehérje csomósodott csomói. Az agysejtek között felhalmozódó amiloid plakkok feltehetően károsítják az idegsejteket, ami memóriavesztéshez és kognitív hanyatláshoz vezet.
De nem mindenki ért egyet ezzel, mert egy másik fehérje, a tau nevű fehérje sejten belüli csomói az Alzheimer-kór másik fő gyanúsítottja; és az általában szálkás neuronok duzzadt, kidudorodó karjai is a kép részét képezik.
Ebben az új tanulmányban a kutatók az Alzheimer-kór kialakulására tenyésztett egerekben megfigyelt sejtműködési zavarokat az agysejtek lizoszómáihoz vezették vissza, amelyek olyan savas enzimekkel teli kis zsákok, amelyek a sejtekben lévő hulladékot bontják le és hasznosítják újra.
A képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy ahogy az állatok agysejtjei megbetegedtek, a lizoszómák elvesztették szokásos savasságukat, megnagyobbodtak, majd összeolvadtak más, hulladékot szállító vakuolumokkal, amelyek már amiloidfehérje-darabkákkal és más törmelékekkel duzzadtak.
A kutatók ezt annak jeleként értékelték, hogy az idegsejtek szemétszállító rendszere meghibásodott, és a sejteket rendkívüli stressznek tette ki.
A legsúlyosabban sérült, sejthalálra ítélt neuronokban ezek a vakuolumok „nagy membránbuborékokká” gyűltek össze, amelyek „virágszerű” rozettákat alkottak a sejtmag körül. A kutatók néhány sérült neuron belsejében szinte teljesen kialakult amiloid plakkokat is felfedeztek.
Ez a „mérgező virágnak” nevezett egyedi mintázat három Alzheimer-kórban elhunyt ember egyes agysejtjeiben is jelen volt – állapította meg a kutatócsoport.
De sokkal több kutatásra van szükség ahhoz, hogy azt lehessen mondani, hogy ez az újonnan felfedezett jellegzetesség hozzájárul az emberi Alzheimer-kór kialakulásához.
Korábbi kutatások szerint az Alzheimer-kórban szenvedő embereknél az amiloid lerakódások nagyon különböznek a betegség állatmodelljeiben találtaktól, és az utóbbiak könnyebben ki is ürülnek az agyból.
A kutatók egyelőre azt mondják, hogy eredményeik arra utalnak, hogy az ilyen „mérgező virágokat” tartalmazó neuronok lehetnek a toxikus amiloid plakkok „fő forrása”, legalábbis az Alzheimer-kór állatmodelljeiben.
„Ez az új bizonyíték alapjaiban változtatja meg az Alzheimer-kór előrehaladásának módjáról alkotott képünket” – mondja Ralph Nixon neurobiológus, szintén a NYU Langone egyetemről.
„Ez azt is megmagyarázza, hogy miért nem sikerült megállítani a betegség progresszióját az amiloid plakkok eltávolítására irányuló számos kísérleti terápiával, mivel az agysejtek már azelőtt megnyomorodtak, hogy a plakkok teljesen kialakulnának a sejten kívül” – mondja Nixon.
Nemrégiben az amiloid kaszkád hipotézis ismét intenzív vizsgálat alá került, miután az amerikai szövetségi gyógyszerhatóság 2021 közepén – 18 év után először – új terápiát hagyott jóvá az Alzheimer-kór kezelésére.
Az aducanumab nevű gyógyszer eltünteti az amiloidfehérje-csomókat, és a döntés felháborodást váltott ki néhány Alzheimer-kutatóból, akik szerint a jóváhagyás korai volt, mert még nem dőlt el, hogy az amiloidszint csökkentése valóban lassítja-e a kognitív hanyatlást.
A kutatók azonban már jóval az ellentmondásos döntés előtt is megkérdőjelezték, hogy az amiloid plakkok felhalmozódása váltja-e ki az Alzheimer-kórt, hajtja-e annak előrehaladását, vagy csak egy irreleváns melléktermék. Ez a legújabb tanulmány csak olaj – vagy egy apró ágacska – a tűzre.
Összeillik egy évtizedes kutatással is, amely szerint az amiloid csomók a neuronok belsejében a bevitt amiloidfehérje apró darabkáiból nőnek, olyan csomókból, amelyek aztán a sejt halálakor visszaszállnak a sejten belüli térbe.
Talán ez az új kutatás – szem előtt tartva, hogy többnyire egereken végezték – pontosabb részleteket szolgáltat arról, hogy hol és mikor alakulnak ki az amiloid plakkok, és hibás hulladékkezelési folyamatokra utal, amelyek nem képesek újrahasznosítani a sejtek szemetét.
„Kutatásunk azt sugallja, hogy a jövőbeni kezeléseknek a lizoszóma diszfunkció visszafordítására és az agyi neuronokon belüli savszintek kiegyensúlyozására kellene összpontosítaniuk” – mondja Nixon.
Az új terápiás megközelítések mindenképpen üdvözlendők e nyomorúságos betegség esetében. De ha van valami, amit eddig megtanultunk az Alzheimer-kórról, az az, hogy a kutatóknak óvatosan kell eljárniuk, amikor a betegek, a családtagjaik, sőt maguk a tudósok is ilyen kétségbeesetten várják az új terápiákat.
