Az immunrendszer aktiválása a daganat helyén az immunsejtek toborzása és stimulálása a daganatsejtek elpusztítására. Az egyik stratégia magában foglalja az immunstimuláló molekulák befecskendezését közvetlenül a daganatba, de ez a módszer kihívást jelenthet a nehezen hozzáférhető daganatok esetében.

A Stanford kutatói most egy új szintetikus molekulát fejlesztettek ki, amely egy daganatellenes hatóanyagot kombinál egy másik molekulával, amely immunaktiválást vált ki. Ez a tumor célzott immunterápia intravénásan adható be, és utat tör magának a szervezet egy vagy több daganatos helyére, ahol immunsejteket toboroz a rák elleni küzdelemre.

Az új immunterápia három adagja kilenc laboratóriumi egérből hatnak meghosszabbította a túlélését, akiknél agresszív, tripla negatív emlőrák volt. A hatból három a hónapokig tartó vizsgálat során meggyógyult a rákból. A molekula egyetlen adagja 10 egérből ötnél teljes tumorregressziót idézett elő. A szintetikus molekula hasonló eredményeket mutatott a hasnyálmirigyrák egérmodelljében.

„Néhány állatot lényegében néhány injekcióval meggyógyítottunk” – mondta Jennifer Cochran, a Biomérnöki Tanszék Shriram tanszékvezetője. „Ez eléggé megdöbbentő volt. Amikor a tumorok belsejét vizsgáltuk, azt láttuk, hogy az erősen immunszuppresszív mikrokörnyezetből egy aktivált B- és T-sejtekkel teli mikrokörnyezetbe kerültek – hasonlóan ahhoz, ami akkor történik, amikor az immunstimuláló molekulát közvetlenül a tumorba injektálják. Tehát tumoron belüli injekciós eredményeket érünk el, de intravénás beadással.”

A tanulmányt a Cell Chemical Biology online folyóiratban fogják közzétenni. Cochran megosztja a vezető szerzőséget Carolyn Bertozzival, a Stanford ChEM-H Baker Family igazgatójával, Anne T. és Robert M. Bass professzorral a Bölcsészettudományi és Tudományos Iskolában, valamint a kémia professzorával; és Dr. Ronald Levyvel, a Robert K. és Helen K. Summy professzorral az Orvosi Iskolában. A vezető szerzők Caitlyn Miller végzős hallgató és Idit Sagiv-Barfi, az orvostudomány oktatója.

A korábbi kutatásokra építve

A kezelés egy korábbi, Levy és Sagiv-Barfi által közösen jegyzett tanulmányra épül, amelyben ugyanazt az immunaktiváló szert és egy másikat közvetlenül a tumor helyére fecskendeztek. Az a tanulmány kimutatta, hogy a kombináció képes volt egerekben a daganatokat és a távoli áttéteket is kiirtani. Emellett a spontán emlődaganatok kialakulására genetikailag módosított egereknél is gátolta a daganatok kialakulását. Ez a felfedezés indította el a folyamatban lévő klinikai vizsgálatot non-Hodgkin limfómában szenvedő embereken.

„Az új kutatás meglepő eredménye az volt, hogy a tumor mikrokörnyezetének az intravénásan beadott molekula által történő alakítása azonos volt azzal, amit az immunstimuláló szerek közvetlen a tumorba történő befecskendezésével értek el” – mondta Levy. „Ez nagy előny, mert többé nincs szükség könnyen vagy biztonságosan befecskendezhető tumorhelyre”.

Sokkal több kutatásra van szükség annak meghatározásához, hogy a PIP-CpG nevű molekula készen áll-e az embereken való tesztelésre, és ha igen, mikor. Mivel azonban a molekula daganatot célzó része – a PIP – felismeri az integrineknek nevezett bizonyos fehérjéket, amelyek nagy mennyiségben találhatók meg számos rákos sejt felszínén, a kutatás azt sugallja, hogy a jövőben a különféle rákos megbetegedésekben szenvedő páciensek számára egy készen kapható kezelést lehet alkalmazni.

„A PIP egy igazán sokoldalú tumorcélzó szer, mivel nagyon sokféle daganattípusra képes lokalizálni” – mondta Miller. „Továbbá, ugyanaz a molekula biológiailag aktív egerekben, főemlősökben és emberekben is.”

Matthew Scott, a fejlődésbiológia professzor emeritusával és Sanjiv „Sam” Gambhir, a radiológia néhai professzorával és tanszékvezetőjével együtt Cochran tanulmányozta a laboratóriumában létrehozott PIP azon képességét, hogy felkutassa a rákos sejtek felszínén lévő integrineket, és azokhoz kötődjön. E molekuláknak a közeli infravörös képalkotás vagy pozitronemissziós tomográfia segítségével láthatóvá tehető szondákkal való összekapcsolása lehetővé teszi a kutatók számára, hogy nyomon kövessék a nehezen látható rákos megbetegedések helyét a szervezetben.

A Cochran-laboratórium más munkái során a kutatók a Stanford ChEM-H Medicinal Chemistry Knowledge Centerrel együttműködve olyan konjugátumokat hoztak létre, amelyek felkutatják a rákos sejteket, és kemoterápiás mérgeket juttatnak a daganatba.

„Ezek az integrin-célzó molekulák úgy viselkednek, mint az irányított rakéták” – mondta Cochran. „Mérgező gyógyszereket vagy képalkotó anyagokat juttathatnak célba. Most arra használjuk őket, hogy olyan jelet adjanak, amely felbőszíti az immunsejteket, hogy harcoljanak a daganat ellen.” Ez a jel, a CpG, a baktériumokban és vírusokban gyakori, de gerincesekben ritkán előforduló DNS-mintázatot utánozza.

Bizonyos daganattípusok, köztük egyes emlőrákok, kihasználják a természetes szabályozó útvonalakat a daganatba beszivárgott rákölő immunsejtek aktivitásának visszafogására – immunológiailag „hideggé” téve azokat.

Miller és Sagiv-Barfi azt találták, hogy a PIP-CpG kezelés hatására az egerek mellrákos daganatai „forró” daganatokká váltak, amelyekben aktivált T- és B-sejtek hemzsegtek. A kezelés csökkentette a daganatban az immunszuppresszor sejtek egy másik típusának, a myeloid-derivált szuppresszor sejteknek az előfordulását is.

A kutatók azt is kimutatták, hogy a kezelés egy állatban több daganatot is képes megcélozni.

„A PIP-pel kapcsolatos több mint 10 éves munka után nagyszerű érzés megtapasztalni a Stanford környéki laboratóriumok szakértelmének ilyen konvergenciáját, amely lehetővé tette számunkra, hogy egy rendkívül ígéretes új rákkezelési stratégiát fejlesszünk ki” – mondta Cochran.

A kutatók most más ráktípusoknál és más immunterápiákkal kombinálva vizsgálják a kezelést.

A tanulmány további stanfordi szerzői Patrick Neuhofer, PhD oktató, Debra Czerwinski vezető kutató és Steven Artandi, MD, PhD biokémia professzor.