Egy nemzetközi kutatócsoport egy vírus RNS-t érzékelő gén DNS-mutációit azonosította a lupusz nevű autoimmun betegség egyik okaként, és a felfedezés új kezelések kifejlesztése előtt nyitja meg az utat.
A lupusz krónikus autoimmun betegség, amely gyulladást okoz a szervekben és az ízületekben, befolyásolja a mozgást és a bőrt, valamint fáradtságot okoz. Súlyos esetekben a tünetek legyengíthetik a szervezetet, és a szövődmények akár halálos kimenetelűek is lehetnek.
A betegségre, amely az Egyesült Királyságban mintegy 50 000 embert érint, nincs gyógymód, és a jelenlegi kezelések túlnyomórészt immunszupresszorok, amelyek az immunrendszer leállításával enyhítik a tüneteket.
A Nature folyóiratban ma közzétett tanulmányukban a tudósok egy Gabriela nevű spanyol gyermek DNS-ének teljes genomszekvenálását végezték el, akinél 7 éves korában súlyos lupuszt diagnosztizáltak. Az ilyen súlyos, korán jelentkező tünetekkel járó eset ritka, és egyetlen genetikai okra utal.
Az Ausztrál Nemzeti Egyetem Személyre szabott Immunológiai Központjában végzett genetikai elemzésük során a kutatók egyetlen pontmutációt találtak a TLR7 génben. Az Egyesült Államokból és a sanghaji Renji kórházban működő China Australia Centre of Personalised Immunology (CACPI) beutalóin keresztül azonosították a súlyos lupus más olyan eseteit, amelyekben ez a gén szintén mutálódott.
Annak igazolására, hogy a mutáció lupuszt okoz, a kutatócsoport CRISPR génszerkesztéssel egerekbe juttatta be a mutációt. Ezeknél az egereknél is kialakult a betegség, és hasonló tüneteket mutattak, ami bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a TLR7 mutáció az okozó. Az egérmodell és a mutáció is a „kika” nevet kapta Gabrieláról, a felfedezésben központi szerepet játszó fiatal lányról.
Carola Vinuesa, az ausztráliai Személyre szabott Immunológiai Központ vezető szerzője és vezető kutatója, a CACPI társigazgatója, jelenleg pedig a Crick csoport vezetője elmondta: „Hatalmas kihívás volt hatékony kezelést találni a lupuszra, a jelenleg használt immunszuppresszoroknak súlyos mellékhatásaik lehetnek, a betegek fogékonyabbak a fertőzésekre. Az elmúlt 60 évben csak egyetlen új kezelést hagyott jóvá az FDA.”
Ez az első alkalom, hogy kimutatták, hogy a TLR7 mutációja lupuszt okoz, ami egyértelmű bizonyítékot szolgáltat a betegség kialakulásának egyik módjára.
Nan Shen professzor, a CACPI társigazgatója hozzáteszi: „Bár lehet, hogy a lupuszos betegeknek csak kis része rendelkezik magának a TLR7-nek a változatával, tudjuk, hogy sok betegnél a TLR7 útvonal túlműködésének jelei mutatkoznak. A génmutáció és a betegség közötti ok-okozati kapcsolat megerősítésével megkezdhetjük a hatékonyabb kezelések keresését”.
A kutatók által azonosított mutáció hatására a TLR7 fehérje könnyebben kötődik a guanozin nevű nukleinsavkomponenshez, és aktívabbá válik. Ez növeli az immunsejt érzékenységét, így nagyobb valószínűséggel azonosítja az egészséges szövetet tévesen idegenként vagy sérültként, és támadást indít ellene.
Érdekes módon más tanulmányok kimutatták, hogy a TLR7 kevésbé aktívvá válását okozó mutációk a súlyos COVID-19 fertőzés egyes eseteivel hozhatók összefüggésbe, ami rávilágít az egészséges immunrendszer kényes egyensúlyára.
A munka segíthet megmagyarázni azt is, hogy a lupusz miért fordul elő körülbelül 10-szer gyakrabban a nőknél, mint a férfiaknál. Mivel a TLR7 az X kromoszómán található, a nőknek két példánya van a génből, míg a férfiaknak egy. Általában a nőknél az egyik X-kromoszóma inaktív, de a kromoszóma ezen szakaszán a második kópia elnémulása gyakran nem teljes. Ez azt jelenti, hogy az ebben a génben mutációval rendelkező nőknek két működő példányuk lehet.
Dr. Carmen de Lucas Collantes, a tanulmány társszerzője szerint: „A TLR7-nek a lupusz okaként való azonosítása ebben a szokatlanul súlyos esetben véget vetett egy diagnosztikai odüsszeiának, és reményt ad a célzott terápiákra Gabriela és más lupuszos betegek számára, akik valószínűleg profitálhatnak ebből a felfedezésből”.
Gabriela, aki továbbra is tartja a kapcsolatot a kutatócsoporttal, és most már tinédzser, azt mondja: „Remélem, hogy ez a felfedezés reményt ad a lupuszos embereknek, és érezteti velük, hogy nincsenek egyedül a harcban. Remélhetőleg a kutatás folytatódhat, és egy olyan konkrét kezeléssel végződhet, amely sok olyan lupuszharcos javára válhat, akik ebben a betegségben szenvednek.”
A kutatók most gyógyszeripari vállalatokkal együttműködve vizsgálják a TLR7 gént célzó, már létező kezelések kifejlesztését vagy újrafelhasználását. És remélik, hogy ennek a génnek a megcélzása a rokon betegségekben szenvedő betegeken is segíthet.
Carola hozzáteszi: „Vannak más szisztémás autoimmun betegségek, mint például a reumatoid artritisz és a dermatomyositis, amelyek ugyanabba a széles családba tartoznak, mint a lupusz. A TLR7 ezekben a betegségekben is szerepet játszhat”.
Carola új laboratóriumot indított a Francis Crick Intézetben, hogy jobban megértse azokat a betegséget okozó mechanizmusokat, amelyek az olyan kulcsfontosságú mutációk után következnek be, mint amilyen a TLR7 génben található.
